Přibližně před 15 lety napadlo buněčného biologa Jiřího Neužila, jak vytvořit unikátní protinádorovou látku, která by cílila přímo na mitochondrie nádorových buněk. Syntéza mitotamu se uskutečnila na jeho tehdejším pracovišti, australské Griffith University. Později se výzkum přenesl do Biotechnologického ústavu Akademie věd. I když se nová léčivá látka jeví velmi nadějně, cesta k pacientům je ještě dlouhá.
Text: Anna Kudrnáčková
Foto: Milan Jaroš
První fáze klinické studie proběhla v Česku, na Onkologické klinice Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Potvrdila, že mitotam je bezpečný a účinkuje na karcinom ledvin. Lék tak čeká 2. fáze testování, tentokrát už na stovkách pacientů. Máte z toho radost?
Velkou. Když se v laboratoři na myším modelu ukázalo, že mitotam velmi dobře funguje proti triple negativnímu nádoru rakoviny prsu, který je velmi těžko léčitelný, nenapadlo mě, že výzkum dojde tak daleko. Takových látek vznikne v laboratořích opravdu mnoho. K pacientům se ale dostanou jen výjimky. Nám se povedlo už během první fáze testování dvěma pacientům s metastazujícím nádorem ledvin doslova zachránit život. Léčba u nich zabrala a daří se jim dobře. Mohl bych si tedy říct: mise splněna. Vnitřně mě to velmi těší. Ale rádi bychom to dotáhli do úplného konce, to je jasné.
Jaký je mechanismus účinku vašeho léku?
Mitotam se od ostatních léků na rakovinu odlišuje tím, že působí přímo na mitochondrie nádorových buněk. Mitochondrie vytvářejí energii pro buňky, a proto se někdy laicky připodobňují k jakýmsi buněčným elektrárnám. Látka tohoto typu se na onkologických pacientech testovala poprvé v historii. Objev vychází z faktu, že rakovinné buňky rostou velmi rychle a překotně, a proto potřebují více energie. Mají tedy více mitochondrií a právě k nim mitotam posíláme. Naše látka nevyřadí mitochondrie z činnosti úplně, pořád vyrábějí energii, ale donutí je vytvářet reaktivní formy kyslíku, který sekvencí reakcí způsobí, že je buňka nucena spáchat sebevraždu. Přinutíme tedy rakovinné buňky, aby samy sebe zlikvidovaly zevnitř.
Mitotam se od ostatních léků na rakovinu odlišuje tím, že působí přímo na mitochondrie nádorových buněk.
Jak jste vlastně na tento nápad přišel?
Když jsem před mnoha lety pracoval v Mnichově, zjistil jsem, že antioxidant vitamin E se dá určitým způsobem změnit a že jeho analog po této změně zabíjí rakovinné buňky. Šlo o náhodný objev, který vznikl díky chybě v laboratoři. Zaujalo mě to a začal jsem přemýšlet nad tím, že se do budoucna možná budu zabývat nádorovým výzkumem. Do té doby jsem se věnoval výzkumu srdce a ateroskleróze. Říkal jsem si ale, že jestli se mi někdy povede najít nějaký nový lék, mohl by to být právě lék na rakovinu. Nádorové buňky jsou totiž z výzkumného hlediska velmi zajímavé. A na většinu typů nádorů účinné léky stále chybějí.
Nápad na mitotam přišel během vašeho působení na Griffith University v Southportu, kde působíte od roku 2002. Kdy jste začali mitotam vyvíjet?
Někdy kolem roku 2006. V té době jsem měl u sebe v laboratoři na místě postdoktoranda skvělého chemika Jana Štursu. V jednom prestižním vědeckém časopise vyšel tehdy článek portugalských vědců o léčivé látce jménem tamoxifen, která je účinná proti hormonálně závislému nádoru prsu. Popisovali, že na úrovni nádorových buněk v kultuře působí přímo na mitochondrie, na zvířatech ani lidech ji ale netestovali. Když jsem jednou pádloval podél břehu Tichého oceánu, napadlo mě, že to, co jsme kdysi udělali s analogem vitaminu E, bychom mohli provést i s tamoxifenem. Kolega Honza Štursa pak navrhl a realizoval syntézu mitotamu s mitochondriálním vektorem, chemickou skupinou, která zavádí původní tamoxifen přímo do mitochondrií.
Jak dlouho mu trvalo, než látku syntetizoval?
Bylo to velmi obtížné. Ale díky tomu, že má Honza „buldočí“ povahu, dokázal na syntéze pracovat rok a půl. Následovaly testy na myších, během kterých jsem nemohl ani spát vzrušením, jak to dopadne. Vkládal jsem do toho velké naděje nejen proto, že bylo ve výzkumu už hodně peněz. Nakonec se ukázalo, že je látka netoxická a má velice pěkný účinek na nádory. V té době začal náš výzkum podporovat Karel Komárek, zakladatel společnosti SmartBrain. Kdysi ho totiž zaujal náš výzkum provitaminu E. Když jsem mu ukázal, jaké výsledky máme s mitotamem na myších, byl nadšený.
A proč se později výzkum přesunul do Česka?
Když něco objevíte na Griffith University v Southportu, musíte to nejprve nabídnout tamnímu patentovému oddělení. To si udělalo analýzu, ze které vyšlo, že by bylo příliš riskantní do toho jít. Že by z toho univerzita jednou profitovala, jim připadalo iluzorní. Tak jsem dostal dokument, že je patent můj. Dnes vlastní podíly více subjektů – mimo jiné firmy Smart Brain a KKCG Karla Komárka mladšího, Biotechnologický ústav Akademie věd ve Vestci u Prahy, já a chemici Jan Štursa a Lukáš Werner, kteří na vývoji účinné látky pracovali dál v Česku a zajišťovali kromě preklinických testů i výrobu a schválení klinického testování Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Jestli z toho jednou budou nějaké peníze, je mi ale jedno, jde mi hlavně o to, aby se lék, projde-li dalšími dvěma fázemi klinických studií, dostal k lidem.
Zprvu jste si mysleli, že by účinná látka mohla účinkovat na nádory prsu. Klinické zkoušky ale prokázaly, že nejlépe působí na nádory ledvin. Překvapilo vás to?
Na triple negativní nádor prsu mitotam zabíral na myším modelu v laboratoři. Pak proběhly preklinické testy, které se dělají na potkanech a velkých savcích a testuje se na nich toxicita. Teprve když se ukáže, že látka není toxická na zvířatech, přistupuje se ke klinickým testům na lidech. První fáze klinických testů trvala dva roky. Zařazují se do ní jen ti pacienti, u kterých selhala veškerá dostupná léčba a kterým už medicína nemá co nabídnout. Ve fázi 1 jde o krátkodobé podání účinné látky pacientovi a testuje se toxicita a účinnost. Ve fázi 1B se lék podává dlouhodobě a sledují se možné nežádoucí účinky. Do první fáze studie jsme zařadili pacienty s různými typy nádorů – nejen prsu, ale i plic nebo právě ledvin. Ukázalo se, že látka je nejúčinnější právě u pacientů s nádory ledvin, zabrala u pěti z šesti pacientů s tímto typem nádoru. Proto je pravděpodobné, že do druhé fáze budou zařazeni pacienti s nádory ledvin.
Jednou za čtvrt roku se scházíme s Karlem Komárkem starším a dalšími kolegy, říkáme tomu koordinační výbor. Jinak bádáme dál a i náš další výzkum se mitotamu týká.
A kdy začne druhá fáze klinických testů?
To se ještě neví, záleží na financích. První fáze probíhala na Onkologické klinice Všeobecné fakultní nemocnice v Praze pod vedením prof. Luboše Petruželky, který pověřil vedením studie onkoložku Zuzanu Bielčikovou a zúčastnilo se jí přes 70 pacientů. Už to, že první fáze klinické studie proběhla v Česku, je unikátní, protože je to velmi drahé – u mitotamu to bylo možné jen díky trvalé podpoře Karla Komárka a jeho syna. Doposud dali do výzkumu velké množství prostředků, určitě přes 100 milionů korun. Myslím, že hnací silou pro ně bylo, že i v tak malé zemi, jako je ta naše, se dá vytvořit něco, co jednou ocení celý svět. Druhá fáze studie je už multicentrická, zapojuje se do ní více klinik z různých zemí.
A uskuteční se i druhá fáze na některém pracovišti v Česku?
Byli bychom rádi, kdyby výzkum pokračoval dál v Onkologickém centru Všeobecné fakultní nemocnice, kde probíhala 1. fáze, ale rozhodne o tom ten, kdo bude druhou fázi studie financovat. Možná půjde o nějakou velkou farmaceutickou firmu. Druhá část klinického testování je totiž velmi drahá a pro českého investora těžko ufinancovatelná. Uvidíme také, kolik času zabere samotný nábor pacientů. V každém z vybraných pracovišť bude potřeba vytipovat 20 až 30 pacientů s nádorem ledvin. Velmi pravděpodobně půjde o pacienty, u nichž už byla odstraněna ledvina a nemoc se jim vrátila, stejně jako tomu bylo v první fázi studie.
Jaká je teď vaše role? Zabýváte se ještě mitotamem?
Jednou za čtvrt roku se scházíme s Karlem Komárkem starším a dalšími kolegy, říkáme tomu koordinační výbor. Jinak bádáme dál a i náš další výzkum se mitotamu týká. Ví se totiž, že v nádorech ledvin mohou být určité mutace. Domníváme se, že u pacientů s určitým typem mutace by mitotam nezabral, a náš výzkum by to měl potvrdit, nebo vyvrátit. Pokud se náš předpoklad potvrdí, můžeme navrhnout, aby pacienti, kteří budou vybráni do 2. části klinické studie, nejprve podstoupili test, zda tuto mutaci nemají. Budou-li ji mít, z klinického testování bychom je vyřadili. Látka by totiž u nich nefungovala a zkreslilo by to výsledky. Projde-li lék úspěšně přes druhou fázi, testuje se ještě ve třetí a pak nastává jeho registrace.
Stane-li se tak, bude to velký úspěch české vědy. Jak často vám v práci zvoní telefon s úpěnlivou prosbou, abyste už teď prostřednictvím mitotamu pomohl někomu, kdo se neúspěšně léčí s rakovinou?
Často a není to úplně příjemné. Během těch let, po které se mi pacienti nebo jejich příbuzní ozývají, jsem se naučil s nimi mluvit empaticky. A vysvětlit jim, že to nejde. Někdo to pochopí, někdo se rozpláče do telefonu. Veřejnost si často myslí, že výzkum a vývoj protirakovinných léků bojkotuje lobby nějakých nadnárodních farmaceutických společností. Ale tak to není a nikdy nebylo. Všechny léky, které míří na trh, musí být nejprve důkladně otestovány. Jinak by mohly lidem ublížit.
prof. Ing. Jiří Neužil, CSc. (*1958)
Český biochemik se zabývá biologií nádorových buněk. Působí v Laboratoři molekulární terapie Biotechnologického ústavu Akademie věd České republiky ve Vestci u Prahy a od roku 2002 také na Griffith University v australském Southportu. Od roku 1991 působil šest let v Heart Research Institute v Sydney. V roce 1998 se na několik let vrátil s rodinou do Evropy, pracoval mimo jiné ve výzkumu v německém Mnichově nebo ve švédském Linköpingu.